מחקרים

המחקר בוצע על ידי חוקרים מבית הספר לנוירוביולוגיה, ביוכימיה וביופיזיקה,  מהמרכז לננו-מדע וננוטכנולוגיה, מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן, ממרכז סגול לרפואה רגנרטיבית, ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. צוות החוקרות והחוקרים: נועם רהב , עדי סופר, פרופ' בן מעוז, פרופ' אורי אשרי, דניס מררו, אמה גליקמן, מגן בלדג'יללי-לברו, יקי יפה, קשת תדמור, ויעל לייכטמן-ברדוגו.  המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Advanced Science.

"חוקרים בכל העולם כבר משתמשים במדפסות תלת ממד כדי להדפיס רקמות ביולוגיות לצורכי מחקר. בטכנולוגיה הקיימת ראש המדפסת נע הלוך ושוב, ומדפיס שכבה אחר שכבה של הרקמה המבוקשת. אך לשיטה זו הייתה עד היום בעיה מהותית: לא ניתן להדפיס את הרקמה על גבי מערך חיישנים שיספק לחוקר מידע חיוני על התאים שבתוכה , זאת מכיוון שהראש המדפיס שובר את החיישנים. אנחנו החלטנו לגשת לבעיה המורכבת מכיוון שונה וחדש: אוריגמי", מסביר פרופ' מעוז.

בבסיס הפיתוח החדשני עומד שילוב מקורי ומרתק בין מדע לאמנות. בעזרת תוכנת CAD – תכנון בעזרת מחשב, החוקרים מתכננים מבנה המותאם ספציפית לרקמה המודפסת, על סמך עקרונות קיפולי האוריגמי. מבנה זה משלב בתוכו חיישנים לבדיקת פעילות חשמלית או התנגדות חשמלית של תאים בכל מקום שנבחר בתוך הרקמה. הדגם שבמחשב משמש לייצור מבנה פיזי, אותו מקפלים סביב הרקמה המודפסת, כך שכל חיישן חודר לרקמה ומונח בתוכה בדיוק במקום הנכון. הפלטפורמה החדשנית נקראת MSOP ((multi-sensing origami platform - פלטפורמת אוריגמי מרובת-חיישנים.

הוכחת ההיתכנות של השיטה החדשנית בוצעה ברקמת מוח מודפסת, והחיישנים שהוחדרו לרקמה הקליטו פעילות חשמלית של תאי עצב. עם זאת, החוקרים מסבירים שהמערכת היא ורסטילית ומודולרית: היא מאפשרת לשלב כל סוג ו/או מספר חיישנים, בכל מקום שנבחר, בכל סוג של רקמה ביולוגית מודפסת, וגם ברקמות ביולוגיות שגודלו במעבדה לצורכי מחקר, כמו לדוגמה מוחון – כדור קטן המורכב מנוירונים ומדמה מוח אנושי.

לפני ואחרי. מימין: השבב עם החיישנים, משמאל: לאחר השתלת הרקמה המודפסת על החיישנים

צעד חשוב בקידום המחקר הביולוגי העולמי

"במחקר הראינו שבניסויים על רקמות מוח מודפסות, יש למערכת יתרון נוסף: ניתן להוסיף לה שכבה המחקה את מחסום הדם-מוח  - אותו קרום שמגן על המוח מחדירת חומרים בלתי רצויים, אך חוסם גם תרופות מסוימות שנועדו למחלות מוח. השכבה שאנו מוסיפים עשויה מתאי מחסום דם-מוח אנושי, ומאפשרת לבחון את רמת ההתנגדות החשמלית של תאי המחסום, המעידה על מידת החדירות שלו לתרופות", מוסיף פרופ' מעוז.

"במחקר שלנו יצרנו שילוב 'מחוץ לקופסה' בין מחקר מדעי לאמנות. פיתחנו שיטה המבוססת על קיפולי אוריגמי, שמאפשרת להחדיר חיישנים למקומות מדויקים בתוך רקמה ביולוגית מודפסת, וכך לקלוט ולהקליט את פעילות התאים והתקשורת ביניהם. טכנולוגיה זו מהווה צעד חשוב בקידום המחקר הביולוגי בכל העולם", מסכמים החוקרים.

המחקר נערך בהובלת פרופ' רות אשרי-פדן ופרופ' רני אלקון מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ובית ספר סגול למדעי המוח וצוות החוקרים במעבדות בהובלת מזל כהן גולקר, נעמה מסיקה, אהובית דוד ומאי אשל. המאמר פורסם בכתב העת PLOS Biology.

"אחד האתגרים הגדולים בחקר הגנטיקה כיום הוא פיענוח מנגנונים גנטיים שגורמים למחלות מורכבות, כלומר כאלה שאינן נגרמות על ידי פגם בגן ספציפי ומזוהה, אלא על ידי שילוב של מספר גורמים גנטיים וסביבתיים", מסבירה פרופ' אשרי-פדן ומרחיבה "מדובר במגוון רחב מאוד של מחלות, בהן סוכרת, מחלות מעי ומחלות נפש לסוגיהן. במחקר שלנו התמקדנו במחלת העיניים AMD (Age-related Macular Degeneration), או בשמה העברי 'ניוון מקולרי גילי', שבה מתנוון אזור מרכז הרשתית. המחלה פורצת על פי רוב בגיל המבוגר ומהווה גורם מוביל לאובדן ראייה בעולם המפותח".

"ל-AMD יש מרכיב גנטי משמעותי. מחקרים שהשוו בין הגנום של אנשים חולים ובריאים זיהו הבדלים במספר אזורים בגנום, שקשורים ככל הנראה לגורמי סיכון למחלה. עם זאת, ההבדלים בגנום לא אותרו בתוך גן ספציפי כלשהו, אלא באזורים הנרחבים שבין הגנים, שתפקידם ואופן תפקודם אינם מוכרים למדע עד היום. מצב דומה התגלה במגוון רחב של מחלות גנטיות מורכבות נוספות. למעשה, המצב כיום הוא שמחקרים השוואתיים יודעים לזהות אזורים שלמים בגנום שככל הנראה קשורים למחלה, אך קשה מאוד לשים את האצבע על מאפיין מסוים באותם אזורים, ולהגדירו כגורם סיכון. במחקר שלנו ביקשנו לתת מענה לסוגיה זו", מוסיף פרופ' אלקון.

לא מצליחים להיקשר

המחקר התמקד בתאים של רקמה בעין המכונה אפיתל פיגמנטרי, שהיא רקמת תמך התומכת בקולטני האור ברשתית (פוטורצפטורים), וחיונית להתפתחותם ולהישרדותם לכל אורך החיים. לדברי החוקרים, רקמה זו נפגעת כבר בשלבים הראשונים של מחלת ה-AMD.

"ראשית, ביקשנו להבין את המנגנון הגנטי שמפעיל ומבקר את הפעילות הייחודית של תאי האפיתל הפיגמנטרי. באמצעות סדרת ניסויים שכללה ביטול חלבונים שונים במודל של עכברים ובתאים אנושיים, הצלחנו לזהות שני חלבונים מרכזיים הקרויים LHX2  ו-OTX2, שמכתיבים יחדיו את ביטוים של גנים רבים שהם ייחודיים לרקמה זו. מדובר בחלבונים מסוג 'חלבוני שיעתוק', שתפקידם להיקשר לאתרים מסוימים ב-DNA שבתא, ובדרך זו לקבוע אילו גנים יתבטאו באותו תא", מסבירה פרופ' אשרי-פדן.

האתגר הבא היה למפות היכן בדיוק בגנום ממוקמים שני החלבנים. לשם כך נעזרו החוקרים בטכנולוגיה החדשנית בשם ChIP-seq, שהיא שיטת ריצוף המאפשרת זיהוי של אתרי קישור בהם נקשרים חלבונים ל-DNA. פרופ' אלקון: "מצאנו ששני החלבונים נקשרים לאתרים סמוכים זה לזה בגנום. יותר מכך, התברר שמדובר באתרים בגנום שזוהו בעבר כקשורים לגורמי סיכון ל-AMD (כלומר רצפים שנמצאו בהם הבדלים בין אנשים בריאים לחולים). אנחנו משערים שבעקבות השינויים ברצפי ה-DNA באותם אזורים מתקשים חלבוני השיעתוק לזהות את אתרי הקישור על פני הגנום ולהיקשר אליהם. כתוצאה משיבוש זה יורד ביטויו של הגן הסמוך המבוקר על ידי חלבוני השיעתוק (ידוע כי הגן מקודד תעלת יונים בעלת חשיבות לתפקוד העין). הירידה בפעילות הגן פוגעת ברקמה כולה, וכך עולה הסיכון להתפתחות המחלה."

"במחקר שלנו זיהינו שני חלבונים הקשורים לגורמי סיכון למחלת העיניים הגנטית המורכבת AMD. כמו כן הצלחנו למפות לראשונה את מיקומם של החלבונים האלה בגנום, ומצאנו כי הם פועלים באזור שזוהה בעבר כקשור לסיכון ללקות במחלה. הממצאים שלנו מעמיקים את הבנתנו בנוגע לתפקידם ולאופן תפקודם של רצפים גנומיים שנמצאים מחוץ לגנים, שהיו עד היום בגדר תעלומה, וכיצד הם מעורבים במחלות גנטיות מורכבות. אנחנו מאמינים ששיטת המחקר החדשנית שהניבה את ההצלחה תאפשר בעתיד זיהוי ומיפוי של מנגנונים גנטיים רבים נוספים הקשורים למחלת ה-AMD ולמחלות גנטיות מורכבות אחרות", מסכמת פרופ' אשרי-פדן.

^{פרופ' רות אשרי-פדן}

המחקר נערך בהובלת הדוקטורנטית ריטה פרלרוייזן, בהנחייתו ד"ר ליאור מאיו מבית הספר סגול למדעי המוח ומבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ובשיתוף עם פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Brain.

"נכון להיום, לרפואה אין מענה אפקטיבי ארוך טווח לטיפול בסרטן הגליובלסטומה. הוא עמיד במידה רבה לכל הטיפולים המוכרים, ותוחלת החיים של החולים קצרה מאוד ולא השתנתה משמעותית ב-50 שנה האחרונות. במחקר שלנו בחרנו לתקוף את האתגר של סרטן זה מזווית חדשה, ובמקום להתמקד בגידול עצמו, התמקדנו בסביבתו התומכת", מסביר ד"ר מאיו. "באופן ספציפי, עסקנו בתאים הקרויים אסטרוציטים - תאי מוח שקיבלו את שמם מצורתם דמוית הכוכב, ומוכרים למדע מזה כ-200 שנה. תאים אלה הינם הסוג העיקרי של תאי 'גלייה', שמוכרים בעיקר כתומכים בפעילות תקינה של המוח. יחד עם זאת, מחקרים מהעשור האחרון העלו שיש להם גם תפקידים נוספים, בין היתר בהקשר של מגוון מחלות של המוח, כאשר לפעמים הם תומכים בשיקום המוח ולעתים משתתפים דווקא ביצירת הנזק. כשבחנו גידולי גליובלסטומה מתחת למיקרוסקופ, ראינו שהם מוקפים באסטרוציטים פעילים ושאלנו: איזה תפקיד ממלאים האסטרוציטים בהתפתחות של גליובלסטומה?"

^{תאי אסטרוציטים דמויי כוכב, במבט תחת מיקרוסקופ}

העלמת האסטרוציטים עצרה את התפתחות הגידול

כדי לבחון את תפקיד האסטרוציטים בגליובלסטומה, נעזרו החוקרים במודל חיות מיוחד, שמאפשר 'להעלים' את תאי האסטרוציטים הפעילים מסביבת הגידול. בנוכחות האסטרוציטים, הגידול היה קטלני ב-100%, וכל החיות שחלו מתו בתוך 5-4 שבועות מרגע הופעתו. אך כשהחוקרים העלימו את האסטרוציטים הסמוכים לגידול באמצעות טיפול מיוחד, התוצאה הייתה דרמטית: בתוך ימים ספורים מתחילת הטיפול, הגידול נעלם, וכל החיות שטופלו נשארו בחיים. גם לאחר שהטיפול הופסק, 80% מהם נותרו בחיים, ולא מתו מהסרטן.

"ראינו שבהיעדר האסטרוציטים הסרטן נעלם ובמרבית המקרים לא חזר. מכך הסקנו שהאסטרוציטים חיוניים לשגשוגו של הגידול הקטלני, וביקשנו להבין כיצד זה קורה: איך ומדוע משתנים האסטרוציטים והופכים מתאים שתומכים בפעילות תקינה של המוח, לתאים שתומכים בגליובלסטומה? אילו פעולות חדשות הם מתחילים לבצע  לאחר שהם 'פוגשים' את הגידול הסרטני?", מרחיב ד"ר מאיו.

"מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהם הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גרמו להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו"

הופכים מתאים 'טובים' ל'רעים'

כדי לבדוק זאת בודדו החוקרים תאי אסטרוציטים ממוחות בריאים ומגידולי מוח, ריצפו את ה-RNA שלהם והשוו ביניהם. ההשוואה העלתה שני שינויים עיקריים שמתחוללים באסטרוציטים לאחר שהם נחשפים לגליובלסטומה. הראשון שבהם קשור לתגובה החיסונית של המוח לגידול.

"ידוע כי עד 40% מהגידול מורכב מתאים של מערכת החיסון, בעיקר מתאים מאקרופג'ים שמגויסים מהדם או מהמוח עצמו. עוד ידוע שאחד מתפקידי האסטרוציטים הוא לשלוח מסרים שמגייסים תאים של מערכת החיסון לאתרים במוח הזקוקים להגנה. אנחנו מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהתאים החיסוניים הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גורמים להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו. יותר מכך, גילינו שהאסטרוציטים גורמים לאותם תאי מערכת החיסון לבטא חלבונים מסוימים שמונעים גם מתאים אחרים של מערכת החיסון (לימפוציטים), לתקוף את הגידול, ובכך למעשה הם מגינים עליו ומאפשרים לו להמשיך לגדול", מסביר ד"ר מאיו.

הגידול משתלט על 'מפעל הכולסטרול' של האסטרוציטים

השינוי השני שבאמצעותו תומכים האסטרוציטים בגידול קשור לאספקת אנרגיה, וספציפית לכולסטרול. "גידולי גליובלסטומה זקוקים לכמות גדולה של אנרגיה מכיוון שתאיהם מתחלקים במהירות, אך מחסום הדם-מוח מונע מהם גישה למקורות אנרגיה מהדם. לכן הם שואבים את האנרגיה הדרושה להם מכולסטרול המיוצר במוח עצמו, כלומר 'במפעל' הכולסטרול של האסטרוציטים, שבימים כתיקונם מספק אנרגיה לנוירונים ולשאר תאי המוח", מסביר ד"ר מאיו. "אנחנו מצאנו כי בנוכחות גידול מסוג גליובלסטומה, האסטרוציטים הסמוכים אליו מגבירים את ייצור הכולסטרול, ומספקים אותו לתאי הגידול, וכי תאי הגליובלסטומה תלויים באספקה זו כמקור עיקרי לאנרגיה".

במסגרת המחקר, הנדסו החוקרים את האסטרוציטים הסמוכים לגידול כך שיפסיקו לבטא את החלבון ABCA1, וכתוצאה מכך לא יוכלו עוד לשחרר כולסטרול לגידול. גם כאן התוצאה הייתה דרמטית: כאשר נמנעה מתאי הגליובלסטומה גישה לכולסטרול המיוצר על ידי האסטרוציטים, הגידולים למעשה ׳הורעבו׳ וגוועו תוך ימים ספורים. תוצאות דומות הושגו הן בחיות מודל והן בתאי גידול שהופקו מחולים אנושיים.

לעכב במחסום את הגורם העוין

"הממצאים האלה מאירים באור חדש את תפקידו של מחסום הדם-מוח בטיפול במחלות מוחיות", אומר ד"ר מאיו. "מחסום זה נועד להגן על המוח בכך שהוא מונע מעבר של חומרים מהדם אל המוח, אך בעת מחלת מוח, הוא מקשה מאוד על מעבר תרופות אל המוח, ולכן נחשב לגורם שמפריע לטיפול. אנחנו מצאנו שבמקרה של גליובלסטומה, מחסום הדם-מוח עשוי דווקא לסייע: הוא מייצר פגיעות מאוד ספציפית של הגידול, שתלוי לחלוטין בכולסטרול המיוצר במוח עצמו, וניתן לתרגם זאת להזדמנות טיפולית ייחודית".

בשלב הבא בחנו החוקרים מאגרי נתונים של מאות חולי גליובלסטומה אנושיים, ומצאו קשר ישיר בין ממצאי המחקר לבין משך הזמן שהחולים שרדו לאחר האבחון (שרידות). החוקרים מסבירים: "עבור כל חולה בחנו את השרידות אל מול רמת הביטוי של גנים הקשורים לשני המסלולים שהשתנו באסטרוציטים בעקבות חשיפה לגליובלסטומה: גיוס תאי מערכת החיסון ואספקת כולסטרול. מצאנו כי חולים שביטאו רמה נמוכה של הגנים הללו חיו זמן רב יותר, ומכך ניתן להסיק כי אותם גנים קשורים לשרידותם של חולי גליובלסטומה".

"בניגוד למודל של בעלי חיים, בבני אדם אין לנו כיום את הכלים לתקוף ישירות את האסטרוציטים. עם זאת, ניתן לפתח תרופות שיתקפו חלבונים המעורבים בתהליכים המזיקים שנגרמים על ידי האסטרוציטים, תהליכים אותם זיהינו במחקר זה", אומר ד"ר מאיו ומסכם "אנחנו מאמינים שהמחקר שלנו מהווה פריצת דרך משמעותית במלחמה נגד גליובלסטומה, ומקווים שממצאיו יהוו בסיס לפיתוח טיפולים לסרטן המוח הקטלני הזה, שעד היום לא נמצא לו כל מענה אפקטיבי, ואף לגידולים נוספים התוקפים את המוח".

^{ד"ר ליאור מאיו}

המחקר הובל על ידי הדוקטורנטית נטע מימון מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה ומבית הספר למוסיקה ע"ש בוכמן-מהטה, וליאור מולכו מחברת נוירוסטיר שבראשותו של פרופ' נתן אינטרטור מבית הספר למדעי המחשב ע"ש בלווטניק ומבית ספר סגול למדעי המוח. עוד השתתפו: עדי ששון, שרית רבינוביץ ונועה רגב-פלוטניק מהמרכז הרפואי לשיקום וגריאטריה דורות בנתניה. המאמר פורסם בכתב העת Frontiers in Aging Neuroscience.

במסגרת המחקר, פיתח הצוות שיטה פורצת דרך, שמשלבת בין מכשיר נייד למדידה ולניתוח חדשני של הפעילות החשמלית במוח (EEG), פרי פיתוח של חברת נוירוסטיר, לבין מבחן מוסיקלי קצר של  כ-15-12 דקות, שפותח על ידי נטע מימון.

נטע, בעלת תואר ראשון בביצוע צ'לו באקדמיה למוסיקה ולמחול בירושלים ובוגרת תואר שני במוזיקולוגיה ובפסיכולוגיה קוגנטיבית, בחרה לחקור קוגניציה מוזיקלית, תחום שמשלב את שתי האהבות שלה – מוסיקה ומדע. פרופ׳ נתן אינטרטור הגיע למחקר מתוך אהבה מאוד גדולה למוזיקה והבנה שעל ידי מוזיקה אפשר גם להפעיל את המוח וגם למדוד את הפעילות המוחית, וזאת תוך כדי הנאה ומצב רוח מרומם. "יחד חשבנו איך נוכל להגיע למבחן מתוקף מוזיקלי וגם לתקף את המדדים המוחיים מהמכשיר. זאת היתה דרך ארוכה מאוד ומתאתגרת, תהליך שכלל הרבה מאוד ניסויים", מסבירה נטע.

^{התחברה באופן אישי לניסוי. נטע מימון והצ'לו, באירוע אתנחתא שהתקיים באוניברסיטת תל אביב}

"מוסיקה משפרת את מצב הרוח ומביאה אותנו למצב שהוא אופטימלי לביצוע מבחני אינטליגנציה ויצירתיות"

הניסוי שעשה מצב רוח טוב למשתתפים

במהלך הבדיקה, הנבדק מתחבר למכשיר ה-EEG הנייד באמצעות מדבקה עם שלוש אלקטרודות בלבד שמוצמדת למצחו. אז עליו לבצע סדרה של משימות מוסיקליות-קוגניטיביות על פי הנחיות המושמעות לו באופן אוטומטי באוזניות. המשימות כוללות מנגינות קצרות שמנוגנות על ידי כלים שונים, והנבדק מתבקש לבצע משימות ברמות קושי שונות שקשורות למנגינות. למשל, ללחוץ על כפתור בכל פעם שמושמעת מנגינה, או ללחוץ רק כאשר הכינור מנגן. בנוסף, המבחן כולל גם כמה דקות של מדיטציה מונחית מוזיקה, שנועדה להעביר את המוח למצב של resting state, שידוע ככזה שיכול להצביע על תפקוד מוחי במצבים שונים.

"מוסיקה קודם כל ידועה כמעוררת מהירה של מצבי רוח ככלל, ומעלה רגש חיובי בפרט. מנגד, במצבים שונים, מוזיקה יכולה לאתגר שכלית ולהפעיל את האזורים הקדמיים של המוח, במיוחד אם אנחנו מנסים להתרכז בדברים שונים במוסיקה ולבצע תוך כדי משימה מסיומת", מסבירה נטע.

לדבריה, אם לוקחים את שתי היכולות הללו יחד, ניתן בעצם ליצור מבחנים קוגניטיביים לא פשוטים, אבל כאלה שיהיו גם נעימים ונוחים לביצוע. יתרה מכך, מוסיקה שהיא חיובית וקצבית במידה, תעלה את הריכוז והביצוע של המשימה עצמה. כך למשל "אפקט מוצרט" המפורסם, שמראה ביצועים טובים יותר במבחני אינטליגנציה לאחר האזנה למוסיקה של מוצרט - לא שייך למוסיקה של מוצרט בכלל, אלא לכך שמוסיקה משפרת את מצב הרוח ומביאה אותנו למצב שהוא אופטימלי לביצוע מבחני אינטליגנציה ויצירתיות. לכן, החוקרים העריכו שבעזרת כלים מוסיקליים אפשר יהיה גם לאתגר את הנבדקות והנבדקים במידה שניתן יהיה לבדוק את הפעילות הקדמית של מוחם, וגם להעלות את מצב רוחם כך שיבצעו את הבדיקה באופן טוב יותר ושיהיה להם נעים ונחמד תוך כדי.

"בחרתי בקטעים מוזיקליים שמנוגנים על ידי כלי אחד בודד כל פעם. רציתי לבחור בקטעים שנשמעים טוב ומנוגנות היטב ולכן בחרתי בקטעים מתוך יצירות קלאסיות. הבחירה במוזיקה קלאסית לא הייתה בגלל הסגנון, אלא מפני שבמוזיקה קלאסית קיימים קטעים כאלה לכלי סולו (לבד), בעוד שבז׳נרים של מוזיקה קלה לא נמצא בדרך כלל נגינה של כלי בודד (לדוגמא כינור, חליל, פסנתר ועוד). גם לא רצינו גורמים מתערבים כמו מילים או הכרות עם הקטעים, לכן בחרתי קטעים שהם טיפה פחות מוכרים לשומע הממוצע", היא אומרת.

^{אחד ממשתתפי הניסוי ומכשיר ה-EEG הנייד}

"השיטה שלנו עשויה לסלול את הדרך לניטור קוגניטיבי יעיל של כלל האוכלוסייה, ומכאן לאיתור ירידה קוגניטיבית בשלביה המוקדמים. בכך היא צפויה לשפר לאין ערוך את איכות חייהם של מיליונים רבים בכל העולם"

לזהות ירידה קוגניטיבת לפני שהיא מתחילה

המחקר כלל ניסוי במרכז הרפואי לשיקום וגריאטריה 'דורות' בנתניה. כל מי שמתאשפז ב'דורות', או בכל מוסד אחר לשיקום גריאטרי, עובר מבחן סטנדרטי הקרוי 'מיני-מנטל' להערכת מצבו הקוגניטיבי, כחלק שגרתי מתהליך הקבלה. המבחן נערך על ידי מרפאה בעיסוק שהוכשרה לכך במיוחד, וכולל מגוון משימות כמו לדוגמה, למנות לאחור את ימות השבוע/חודשי השנה. במבחן זה ניתן לצבור עד 30 נקודות, כשציון גבוה מורה על קוגניציה תקינה.

הניסוי של המחקר נערך בקרב 50 מבוגרים המאושפזים במקום, שקיבלו במבדקי המיני-מנטל ציונים של 30-18, המעידים על רמות מגוונות של תפקוד קוגניטיבי. המשתתפים ביצעו את המשימות המוסיקליות-קוגניטיביות שניתנו בצורה אוטומטית, מכשיר ה-EEG רשם את הפעילות החשמלית במוחם במהלך הפעילות והתוצאות נותחו בטכנולוגיות של למידת מכונה. כך זוהו מדדים מתמטיים המצויים במתאם מדויק עם ציוני מבדק המיני-מנטל, או במילים אחרות: החוקרים קיבלו נוירו-מרקרים (סמנים מוחיים) חדשים, שיכולים לעמוד בפני עצמם כמדדים למצבו הקוגניטיבי של הנבדק.

"התוצאות היו מאוד טובות. ראינו מתאם בין המדדים המוחיים שאותם חישבנו על כל הניסויים הקודמים בנבדקים הבריאים, לבין ההידרדרות הקוגניטיבית של הנבדקים המבוגרים. המדד עלה ככל שציון ה'מיני-מנטל' שלהם גבוה יותר. למעשה, הצלחנו להראות שהמוסיקה היא אכן כלי יעיל למדידת הפעילות המוחית. חשוב מכך, כל מי שעברו את הניסוי דיווחו שהוא מצד אחד מאתגר את המוח, אבל נעים ונחמד מאוד לביצוע", אומרת נטע ומוסיפה בחיוך "זה מאוד לא טריוויאלי שבמבחן של 12 דקות יכולנו לזהות פעילות מוחית שיכולה להצביע על הדרדרות קוגניטיבית אפילו קטנה מאוד (הרבה לפני אבחנה של מחלה כמו אלצהיימר או דמנציה). אבל מה שהכי הפתיע אותי זה שהנבדקים בניסוי נהנו ממנו. בניגוד לניסויים רגילים מול מחשב שהם מתישים ומעייפים (אפילו לסטודנטים צעירים ובריאים!), בניסוי הזה התחושה שהם יצאו ממנה היא חיובית ונחמדה. אמנם חלק מהמשימות לא היו פשוטות, אך הם ביצעו אותן בהנאה רבה".

"השיטה שלנו מאפשרת ניטור של יכולות קוגניטיביות ואיתור ירידה קוגניטיבית כבר בשלביה המוקדמים, וכל זאת באמצעים פשוטים ונגישים, עם בדיקה מהירה וקלה לביצוע שניתנת ליישום בכל מרפאה", אומרים החוקרים ומסכמים "לשיטה זו יש חשיבות מיוחדת כיום, בעקבות העלייה בתוחלת החיים וקצב הגידול המואץ של האוכלוסייה בכלל והאוכלוסייה המבוגרת בפרט. כבר היום חיים בעולם מאות מיליוני בני אדם שסובלים, או עלולים לסבול בקרוב, מהתדרדרות קוגניטיבית ומהשלכותיה הקשות, ומספרם רק ילך ויגדל בעשורם הבאים. השיטה שלנו עשויה לסלול את הדרך לניטור קוגניטיבי יעיל של כלל האוכלוסייה, ומכאן לאיתור ירידה קוגניטיבית בשלביה המוקדמים, כאשר ניתן לטפל ולמנוע התדרדרות חמורה. בכך היא צפויה לשפר לאין ערוך את איכות חייהם של מיליונים רבים בכל העולם".

המחקר נערך בהנחיית פרופ' יוסי יובל, ראש בית הספר סגול למדעי המוח וחוקר בבית הספר לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ומוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. את המחקר הוביל הדוקטורנט עופרי איתן בשת"פ עם ד"ר מאיה ויינברג, ד"ר סשה דנילוביץ' ורעות אסא, גם הם מאוניברסיטת תל-אביב, ויובל ברקאי צלם הטבע העירוני. המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת Current Biology.

לדברי החוקרים, ככלל עטלפים פעילים בעיקר בלילה והאקולוקציה היא הכלי שבאמצעותו הם מנווטים את דרכם בשעות החשכה. עם זאת, לטענתם בשנים האחרונות ישנה תופעה הולכת וגוברת במדינת ישראל, בעיקר בתל אביב (אבל גם בערים אחרות), שבמסגרתה עטלפי פירות (עטלף הפירות המצרי), מעופפים להנאתם גם במהלך היום. במחקר הנוכחי ביקשו החוקרים לבחון מה קורה כאשר העטלפים פעילים במהלך היום, והאם גם בתנאי ראות טובים הם נעזרים בחוש הייחודי.

במסגרת המחקר, בדקו החוקרים לראשונה בעולם את הפעילות וההתנהגות של עטלף הפירות במהלך היום. המחקר בוצע בעזרת צילום והקלטת אודיו של פעילות עטלפים ביום בשלושה מצבים שונים: בבוקר, כשהם יוצאים לפעילות ברחבי תל אביב, בהמשך היום, כשהם משחרים בעצי שקמה בתל-אביב, וכן כשהם שותים מים מבריכה מלאכותית. נמצא שבכל אחד מהמצבים האלה, העטלפים השתמשו באקולוקציה.

רואים ושומעים כדי להתמצא

"השווינו בין נחיתות לתעופה בין העצים וגילינו שלקראת הנחיתה העטלפים מגבירים את קצב הקריאות שלהם וזאת כדי לאכן את ההדים מהסביבה", מסביר עופרי איתן. "בנוסף, זיהינו שגם בבריכות המים העטלפים הגבירו את קצב הקריאות לקראת המגע עם המים והפחיתו אותן (ואף לעיתים הפסיקו לגמרי), לאחר שיצאו מהמים לשטח פתוח. מנגד, היו מקרים שהעטלפים יצאו מהמים ומולם ניצב קיר וגם במקרים אלו הם חזרו לעשות אקולוקציה, כך שכל התוצאות שלנו מראות שעטלפי הפירות עושים שימוש פונקציונלי במנגנון הייחודי".

"התוצאות שלנו חד משמעיות ומראות שעטלפי הפירות עושים שימוש תדיר באקולוקציה גם במשך היום כשהראות היא טובה. להערכתנו, הדבר נובע מכך שהאקולוקציה מאפשרת לעטלפים לערוך מדידה מדויקת יותר של מרחקים בין עצמים בסביבה, ושהם מחברים במוחם את המידע הראייתי ביחד עם המידע השמיעתי. המחקר למעשה מראה כמה חשובה אינטגרציה בין חושים שונים, בדיוק כמו שאנחנו, בני האדם, מחברים מידע ראייתי ומידע שמיעתי, למשל כשאנחנו חוצים כביש", מסכם פרופ' יוסי יובל.