מחקרים

במחקר הנוכחי, הצליח צוות החוקרים להוכיח שניתן לבדוק את יעילותו של חיסון חדש באמצעות חיישנים חכמים. המחקר נערך בזמן קבלת החיסון השני של הקורונה. המחקר נערך בהובלת ד"ר יפתח גפנר מהחוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, ד"ר דן ימין וד"ר ארז שמואלי מהפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן. הוא פורסם בכתב העת Communications Medicine מבית Nature.

"בשיטה המקובלת כיום, מחקרים קליניים שנועדו להעריך את בטיחותו של טיפול או של חיסון חדש נערכים באמצעות שאלונים של דיווח עצמי. החוקרים שואלים את הנבדקים איך הם מרגישים לפני ואחרי שקיבלו את הטיפול או החיסון. כמובן, מדובר בדיווח סובייקטיבי לחלוטין. גם כשפייזר ומודרנה פיתחו את החיסון נגד נגיף הקורונה החדש, עדיין הוכיחו את הבטיחות שלו באמצעות דיווח עצמי", מסביר ד"ר גפנר.

החוקרים ציידו את המתנדבים בחיישנים חדשניים ומאושרי FDA של חברת ביוביט הישראלית, שהודבקו לגופם ובדקו את תגובותיהם הפיזיולוגיות יום לפני קבלת החיסון ועד שלושה ימים אחריו. חיישנים אלו מנטרים 13 מדדים פיזיולוגיים כגון קצב לב, קצב נשימה, סטורציה (חמצן בדם), נפח פעימת לב, טמפרטורה, תפוקת לב ולחץ דם. התוצאות היו מפתיעות: מצד אחד החוקרים זיהו חוסר קשר משמעותי בין הדיווחים הסובייקטיביים על תופעות הלוואי למדידה בפועל. למשל, נבדקים שהעידו בשאלונים על כך שכאב להם הראש למרות שלא באמת כאב להם הראש ואחרים שאמרו שהם לא ישנו כל הלילה, למרות שבעצם הם ישנו שמונה שעות רצוף.

בנוסף, הם מצאו שתופעות הלוואי עולות ב-48 השעות הראשונות ואחר כך חוזרות לנורמה שלפני החיסון. כלומר, באמצעות הערכה ישירה לבטיחות החיסון ניתן לומר שישנה תגובה פיזיולוגית לחיסון ב 48 השעות הראשונות, ולאחר מכן הערכים מתייצבים חזרה.

"המסר שעולה מהמחקר שלנו הוא ברור", מסכם ד"ר גפנר. "ב-2022 הגיע הזמן לערוך בדיקה שהיא רציפה, רגישה ואובייקטיבית של בטיחות חיסונים וטיפולים חדשים. אין סיבה להסתמך על דיווחים עצמיים, ואין סיבה להמתין להופעה של תופעות לוואי נדירות כמו מיוקרדיטיס, דלקת שריר הלב, אירוע שקורה אחת ל-10,000. הרי אפשר למצוא סימנים מקדימים לדלקת באמצעות חיישנים מתקדמים, ובכך לזהות בכמה החיסון משנה מדדים פיזיולוגים ואת הסיכון לדלקת. מצד שני, כשמזמינים נבדקים למרפאה ובודקים  להם לחץ דם, מן הסתם לחץ הדם שלהם עולה כי הם נלחצים מהסיטואציה. מדידה רציפה בבית פותרת את הבעיות הללו באמצעות ניטור פשוט, נוח, זול ומדויק. זוהי הרפואה שאנו שואפים אליה בשנת 2022".

^{מימין: ד"ר ארז שמואלי, ד"ר יפתח גפנר ופרופ' דן ימין}

המחקר נערך בהובלת פרופ' שי מאירי והדוקטורנט שחר דובינר מבית הספר לזואולוגיה וממוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. המאמר פורסם בכתב העת Global Ecology and Biogeography.

על פי 'כלל ברגמן', שנוסח במאה ה-19, פרט ממין מסוים שחי באקלים קר יהיה גדול יותר מפרט מאותו מין שחי באזור חם יותר. זאת מכיוון שלבעלי חיים קטנים יש יחס גבוה בין שטח הפנים לנפח, שמאפשר להם לאבד יותר חום ומקנה להם יתרון באזורים חמים, בעוד שגוף גדול מתאפיין ביחס קטן של שטח פנים לנפח, ומהווה יתרון כשצריך למנוע איבוד חום.

לדבריו של פרופ' מאירי, על פי כלל זה עלתה בשנים האחרונות ההשערה כי בעקבות ההתחממות הגלובלית נחזה בירידה בגודלם של בעלי חיים, אך עם הסתייגות מסוימת: ייתכן שציפורים מלוות-אדם (לדוגמה יוני בית, דרורי בית, ועורבים אפורים), דווקא יגדלו בשל כמות המזון הגדולה העומדת לרשותם, כמו שרואים למשל אצל יונקים כמו תנים וזאבים.

רזים וארוכים

החוקרים בחנו את הנושא על פני ציר הזמן ולאורך 70 השנים האחרונות בישראל. במסגרת המחקר הם הסתמכו על אוסף גדול של עופות שנאספו בישראל מאז קום המדינה, השמור במוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. במחקר נכללו כ-8,000 פרטים בוגרים המשתייכים ל-106 מינים, בהם ציפורים נודדות שעוברות בשטחנו (לדוגמה עלווית החורף, חסידה לבנה ודיה שחורה), ציפורים החיות באופן קבוע בטבע הישראלי (כמו העורבני, האוח העיטי והחוגלה), וציפורים מלוות-אדם שחיות במקומות יישוב. הם בנו מודל סטטיסטי מורכב שכלל מספר רב של פרמטרים, על מנת לבחון שינויים במורפולוגיה: במשקל, באורך הכנפיים ובאורך הגוף של המינים השונים במהלך התקופה הנדונה.

"הממצאים שלנו הראו תמונה מורכבת. בסך הכול מצאנו שינויים מובהקים במבנה הגוף אצל רוב המינים שבדקנו. שינויים אלה התחלקו לשני סוגים: חלק מהמינים הפכו ל'רזים' יותר, כלומר שהמסה שלהם ירדה בשעה שאורך גופם לא השתנה. בקבוצת המינים השנייה עלה אורך הגוף, אך המסה לא השתנתה. כמעט ולא נמצאה חפיפה בין שתי הקבוצות, כלומר לא נמצאו כמעט מינים שרזו והתארכו גם יחד. אורכי הכנף לעומת זאת נשארו פחות או יותר קבועים בכל המינים. אנו מעריכים כי מדובר בשתי אסטרטגיות שונות להתמודדות עם העלייה בטמפרטורה, באמצעות הגדלת היחס בין שטח הפנים לנפח הגוף (במילים אחרות: הגדלת המונה או הקטנת המכנה). ב-52% מהמינים ראינו עלייה ביחס הזה (המסייע באיבוד החום מהגוף לסביבה) ואילו התופעה ההפוכה לא נצפתה באף אחד מהמינים שנבחנו", מסביר שחר דובינר.

^{פרופ' שי מאירי ושחר דובינר}

מה גבול הגמישות האבולוציונית?

ממצאים אלה נצפו בכל רחבי הארץ, ללא תלות באופן התזונה, וכן בעופות מקומיים שחיים בטבע ובמינים מלווי אדם, אשר בניגוד לצפי לא נמצא כי הם השתנו באופן אחר ממינים אחרים; ובמינים ישיבים ונודדים כאחד. עם זאת נמצא הבדל בין האסטרטגיות שנקטו מינים שונים: אורך גופם של מינים נודדים השתנה יותר מזה של מינים יציבים, אך מסת גופם של היציבים נטתה להשתנות יותר מזו של הנודדים.

"עצם העובדה שהשינויים נצפו בציפורים נודדות, שמגיעות אלינו מאסיה, מאירופה ומאפריקה, מרמזת כי מדובר בתופעה כלל-עולמית", אומר שחר. עוד מצאו החוקרים כי לשינויי אקלים במהלך הזמן יש השפעה גדולה פי 10 על השינוי המורפולוגי בעופות, בהשוואה להבדלי טמפרטורה בין אזורים גיאוגרפיים שונים, גם כשמדובר באותו מין ובאותו הפרש בטמפרטורה.

"על פי הממצאים שלנו, ההתחממות הגלובלית גורמת לשינויים מהירים וברורים במורפולוגיה של עופות. אך מהן ההשלכות של השינוי הזה? האם מדובר בתופעה מדאיגה? האם זו בעיה, או דווקא תופעה חיובית המעידה כי העופות מצליחים להסתגל לשינוי הדרמטי? ייתכן מאוד שלא מדובר בהתאמה אבולוציונית אלא גם, או בעיקר, בגמישות מסוימת שמגלים העופות. אנחנו חוששים שיש גבול לגמישות ולפוטנציאל האבולוציוני בטווח זמן כה קצר, ולכן ככל שתימשך ותתעצם ההתחממות תפחת יכולתם של העופות להתמודד ולמצוא פתרונות", מסכם שחר.

המחקר התבצע בהובלת ד"ר בת-אל פנחסיק, חברת סגל בכירה בביה"ס להנדסה מכנית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן, יחד עם תלמידיה במעבדה לביו-מימטיקה של מערכות מכניות ופני שטח. המחקר פורסם על שער כתב העת היוקרתי ACS Applied Materials & Interfaces.

ללכת מתחת למים

החוקרים מסבירים כי מתחת למים חרקים רבים נעזרים בזיפים זעירים, שמאפשרים להם לכלוא ולייצב בועות אוויר דוחי מים המכסים את גופם. כשבועות אלו באות במגע עם משטחים, הן יוצרות גשרים עשויים מאוויר שמאפשרים לחרקים ללכת מתחת למים.

בצורה הזו, בדומה לחרקים, הצליחו החוקרים להראות שניתן להשתמש בגשרים נימיים של אוויר על מנת להרים ולמקם חפצים רבים קטנים וקלים (מסדר גודל של מילימטר ואף פחות מכך) מתחת למים, ואשר לא ניתן להרים ולשחרר בדרך אחרת. עם חפצים אלה ניתן למנות יריעות דקות, משטחים מחוררים או מחוספסים, חלקיקים זעירים בצורות שונות, לכלוך ועוד.

ד"ר פנחסיק מסבירה: "ככל שמערכות רובוטיות הופכות קטנות יותר, הן מושפעות יותר מכוחות פני שטח. למשל, הכוחות שגורמים לחרקים קטנים להיכלא בפני השטח של מים בלי יכולת להשתחרר. במקרה הזה הפכנו את החיסרון ליתרון – רתמנו כוחות פני שטח אלה על מנת לבצע מטלות הכרוכות בהזזת חפצים קטנים וקלים, מסדר גודל של מילימטר ומטה".

לשאוב השראה מהטבע

"הצלחנו לחקות עקרון פעולה של חרקים ולתרגם אותו לתהליך מכני מבוקר שניתן ליישום טכנולוגי. בנוסף, הראינו כי אפשר לקפל יריעות דקות מתחת למים, בדומה לאוריגמי, על ידי שימוש בבועות אוויר. ככל הידוע, לא קיים מנגנון הדבקה או אחיזה אשר מסוגל לבצע את כל הפעולות הללו על מגוון כה גדול של חלקיקים וחפצים מזעריים, וזאת ללא שימוש בדבק ובצורה מדויקת, פשוטה וגם הפיכה, שכן ניתן לשאוב את האוויר הכלוא בזמן ובמקום המתאים וכך לשחרר את החלקיקים מהדבקה".

בניגוד למנגנוני הצמדה והדבקה המבוססים על דבק כימי, במחקר זה אין שימוש בכימיקלים, ולכן במקרים שבהם זיהומים הם סיכון משמעותי, כמו למשל בהליכים רפואיים או ניסויים ביולוגיים, לא ניתן להכניס חומרים זרים לסביבת העבודה. הזרוע הרובוטית פותחת את האפשרות לנקות את סביבת העבודה הנוזלית מחלקיקי מזהמים, דבר שלא ניתן לביצוע על ידי זרועות רובוטיות קונבנציונליות.

ד"ר פנחסיק מסכמת: "במחקר שלנו אנו מתעניינים במערכות בטבע, בעיקר אצל חרקים, כדי לקבל השראה לפיתוח של מערכות רובוטיות קטנות, או כאלו שעושות שימוש בעקרונות פיזיקליים המשמשים את החרקים בטבע על מנת לשרוד ולבצע פעולות חשובות באוויר או במים. לשם כך, יש בקבוצה סטודנטים וסטודנטיות מהנדסה מכנית, הנדסה ביו-רפואית, הנדסת חומרים ופיזיקה. זה מה שנותן לנו יתרון גדול במחקר שהוא רב-תחומי ובמציאת רעיונות לא שגרתיים ופתרונות יצירתיים בתחום הרובוטיקה והחומרים, ואכן הצלחנו במקרה זה לחשוב מחוץ לקופסה ולהגיע לכלל הדגמה וביצוע איכותיים".

צפו בסרטון שמדגים את עיקרון הפעולה של הרובוט

בטבע מיוצר המימן כתוצר לוואי של תהליך הפוטוסינתזה על ידי מיקרו-אצות, שהן אצות חד תאיות שנמצאות בכל מאגר מים ואפילו בקרקע. כדי שתהליך זה יוכל להיות מקור בר קיימא לאנרגיה, על האנושות להנדס זני מיקרו-אצות שייצרו מימן למשך ימים ושבועות. מחקרה של הדוקטורנטית תמר אלמן, בהנחיית פרופסור יפתח יעקובי מהמעבדה לאנרגיה מתחדשת בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, הוביל לפריצת דרך משמעותית, שתאפשר לראשונה ביצוע מחקרים הנדסיים העוסקים בתיעוש תהליך יצור מימן ירוק. במהלך המחקר נתגלה מוטנט של אצה מיקרוסקופית, שמאפשר לראשונה ייצור גז מימן ירוק בסדרי גודל המתאימים לדרישות תעשייתיות. הוא פורסם לאחרונה בכתב העת Cell Reports Physical Sciences.

^{הענק  הירוק. מוטנט המימן כפי שנתגלה במעבדה לאנרגיה מתחדשת}

ימים שלמים של ייצור

"כאשר מצאנו שבמוטנט זה לא מצטבר חמצן בכל עוצמות התאורה (מה שכן קורה בזן הבר), העלינו השערה שנוכל להפיק ממנו ייצור מימן מתמשך. בעזרת מדידות בביו-ריאקטורים (מתקן או מערכת ייצור או הנדסה שמיועדים לסביבה של פעילות ביולוגית), בנפחים של ליטר, מצאנו ייצור מימן רציף למשך למעלה מ-12 יום (במקום התהליך הטבעי שנמשך דקות). המוטנט מתגבר על שני חסמים מרכזיים שלא אפשרו עד כה ייצור מימן רציף", מסביר פרופ' יעקובי ומרחיב "החסם הראשון הינו הצטברות חמצן בתהליך הפוטוסינתזה. החמצן מרעיל את תהליך הייצור המימן. במוטנט, נשימה מוגברת מסלקת את החמצן ומאפשרת תנאים נוחים לייצור מימן מתמשך. החסם השני הינו איבוד אנרגיה לתהליכים מתחרים, בהם קיבוע פחמן דו-חמצני לסוכר. גם הוא נפתר במוטנט ורוב האנרגיה מתועלת לטובת ייצור מימן מתמשך".

כדי לתעש תוצאות מרעישות אלו, עומל כעת צוות המחקר על פיילוט של נפחים גדולים יותר ופיתוח שיטות שיאפשרו הארכת זמן קציר המימן, כדי להוריד את מחירו לרמות תחרותיות. "קצב ייצור המימן מהזן מגיע לכדי עשירית מהקצב התאורטי האפשרי, ובעזרת מחקר המשך יש אפשרות לשפרו אף יותר", מסכם פרופ' יעקובי.

^{פרופ' יפתח יעקובי ותמר אלמן במעבדה}

המעבדה למערכות אימונולוגיות בהובלת ד"ר אסף מדי והסטודנט שי דולברג מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, בשיתוף פעולה עם מעבדותיהם של דוד הפלר מאוניברסיטת ייל ו-ויג'יי קושרו מאוניברסיטת הרווארד, מיפו את תהליך השרשרת המלא האחראי להתכלות התאים הללו.

ד"ר מדי מסביר: "בתאי T, שהם סוג של תאי דם לבנים, קיים קולטן מסוים בשם קולטן קו-אינהיביטורי, שיש לו אורך חיים מסוים. ככל שאורך החיים הזה גדול יותר, כך המלחמה בזיהומים חיצוניים טובה יותר. עד היום היה ידוע שקיים מעין 'מחסום בידוק חיסוני' שיודע להתביית על הקולטנים הללו ולמנוע את ההתכלות שלהם. ההבנה הזו חוללה מהפכה בטיפול בסרטן, אך חולים רבים עדיין אינם מגיבים לתרופות המבוססות על מנגנון זה. מכאן נבעה החשיבות של הבנת המנגנון והמניעים להתכלות."

לכל גידול, מפרטים החוקרים, ישנה מיקרו-סביבה המקיפה אותו ומתקשרת איתו באמצעות ציטוקינים – מושג שנשמע פעמים רבות לאורך שנות הקורונה – אלה הם חלבונים קטנים שמהווים בסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון ובין תאים השייכים לרקמות הגוף. המסד להבנת מושג המיקרו-סביבה הונח על ידי האימונולוג הישראלי הוותיק פרופ' יצחק ויץ מביה"ס שמוניס למחקר ביו רפואי וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב.

בעבר, זיהו החוקרים סיגנלים הנוצרים במיקרו-סביבה של הגידול הסרטני, ואלה נמצאו כבעלי קשר לביטוי של תאי T ולקולטנים המדוברים. במחקר החדש מראים ומפענחים החוקרים את מנגנוני הוויסות של היווצרות הקולטנים הללו על ידי ציטוקינים בשם "אינטרפרון סוג 1".

קו ההגנה הראשונה של הגוף

ד"ר מדי מרחיב: "אינטרפרון סוג 1 מהווה קו ההגנה הראשונה של הגוף במאבקו בזיהום ויראלי, והשפעתו על תאי T נלמדה לעומק בהקשר של שפעול תאי T, שרידותם ותפקודם. אינטרפרון סוג 1 גם נוצר במהלך זיהום ויראלי כרוני, אוטו-אימוני וסרטני, וראיות מצטברות העלו כי הוא עשוי להיות בעל תפקודים חיסוניים מודולריים מעבר לתפקידו הרגיל בעת זיהום ויראלי חמור. לכן, חשוב מאוד להבין את ההשלכות הביולוגיות של אינטרפרון מסוג 1 על תאי T אנושיים ובהקשר של מחלות שאנו בני האדם נתקלים בהן.

במחקר החדש בחנו רשת גנים דינמית המורכבת מתאי T אנושיים ראשוניים המגיבים לאינטרפרון מסוג 1, תוך שימוש במספר שיטות אנליזה ביוכימיות מתקדמות. הרשת הזו חשפה את תפקידי האינטרפרון בוויסות ובהתבטאות הקולטנים".

על מנת לספק ראיה חותכת באשר להשפעת האינטרפרון על הקולטנים, ביצעו החוקרים ריצוף RNA של תא חי יחיד אשר נפגע מנגיף הקורונה, שם ראו כי המטען הוויראלי מקושר במידה רבה לחתימות שמשאיר האינטרפרון על תאי ה-T. ממצאים אלה שוחזרו גם בניסוי במעבדה, מחוץ לתא החי.

ד"ר מדי מסכם: "המחקר מספק תובנות ומסקנות מעניינות לגבי זיהוי נקודות התורפה בטיפול אימונותרפי לסרטן, מחלות מידבקות ואוטו-אימוניות, כך שאנו סבורים כי איכות הטיפול מסוג זה תוכל לעבור מקצה שיפורים באמצעות יישום המסקנות שהשגנו. מחקרים נוספים במטופלי קורונה אשר טופלו באינטרפרון עשויים גם לספק הצצה מעמיקה לרלוונטיות התפקודית של התגובה של תאי T לאינטרפרון במהלך ההדבקה, כך שטווח ההשפעה האפשרי של המחקר הוא בהחלט רחב ומבטיח".