מחקרים

ד"ר רחלי שריג מבית הספר לרפואת שיניים ע"ש מוריס וגבריאלה גולדשלגר, וממרכז דן דוד לחקר תולדות האדם של הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ושל מוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט, מצאה בשיתוף עם ד"ר עומרי ברזילי, ראש תחום מחקר והתמחויות הארכיאולוגיה ברשות העתיקות, שש שיניים אנושיות במערת מנות שבגליל המערבי.

השיניים, שנמצאו בשכבות המזוהות עם התרבות האורניאקית שמוצאה באירופה, מהוות עדות אנתרופולוגית ראשונה לאוכלוסיית בני אדם, שהיגרה מאירופה לארץ ישראל לפני כ-40,000 שנה. מאמר המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת Journal of Human Evolution.

האדם הניאנדרטלי נטמע באדם המודרני

המערה נחקרת כבר כעשור, על ידי ד"ר ברזילי, פרופ' ישראל הרשקוביץ ממרכז דן דוד באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' עפר מרדר מאוניברסיטת בן-גוריון שבנגב, במטרה להתחקות אחרי התפתחות האדם המודרני בארץ ישראל. ניתוח דנטלי של השיניים שנמצאו קבע, כי הן שייכות לבני אדם מתקופות שונות: לאדם המודרני ולאדם הניאנדרטלי.

"לממצא שלנו יש חשיבות רבה בזיהוי תושבי המערה לפני עשרות אלפי שנים," אומרת ד"ר שריג, שמסבירה בפודקאסט על הקשר המפתיע בין אנתרופלוגיה ורפואת שיניים, ועל התגליות המפתיעות על טבע האדם, שנחשפות בזכות שילוב שני התחומים. "שיניים נשמרות טוב יותר מעצמות, כי הן עשויות מאמייל, שהוא החומר העמיד ביותר בגוף. חשוב מכך: במבנה, בצורה ובטופוגרפיה (הבליטות על פני השטח) של השן יש מרכיב גנטי חזק, המאפשר לשייך שיניים לאוכלוסיות ספציפיות. במחקר הנוכחי התבססנו על צורתן החיצונית והפנימית של השיניים, כדי לאפיין ולשייך אותן. בארבע מהשיניים ביצענו בדיקות מעמיקות במעבדה: סריקות מיקרו-CT ואנליזות תלת-ממדיות".

התוצאות שהתקבלו הפתיעו את החוקרים: שן אחת הראתה קשר מובהק למין הומו סאפיינס - האדם המודרני; שן אחרת הראתה תכונות אופייניות לאדם הניאנדרטלי; ושתי שיניים הראו שילוב נדיר של תכונות ניאנדרטליות ומודרניות.

החוקרים מציינים כי שילוב כזה נמצא עד היום רק באוכלוסיות אירופאיות מראשית התקופה הפליאוליתית העליונה, שהתרחשה לפני כ-40,000 שנה. לאחרונה הוכח השילוב גם גנטית, והוא מרמז כי האדם הניאנדרטלי נטמע באדם המודרני באירופה. "המחקר פורץ הדרך מביא לראשונה את סיפורה של אוכלוסייה האחראית לאחת מהמהפכות התרבותיות החשובות בתולדות האדם", מציין פרופ' הרשקוביץ.

מסביר ד"ר ברזילי: "השיניים נמצאו בשכבות ארכיאולוגיות המשויכות לתרבות האורניאקית. מדובר בתרבות עשירה ומפותחת, המזוהה עם סוף עידן הניאנדרטליים באירופה, ומסמלת עידן חדש בהתפתחות התרבותית של האדם המודרני. בהתבסס על מחקרים גנטיים חדשים, שהראו שבמזרח אירופה הנאנדרטליים נטמעו אל תוך האוכלוסייה האורניאקית המקומית, אנו נוטים לפרש את הימצאותן של תכונות ניאנדרטליות בשיניים שנמצאו במערת מנות, כעדות נוספת לכך שמקורה של התרבות האורניאקית באזור מזרח הים התיכון הוא מאירופה. ייתכן שאוכלוסיות אלה ביקשו להתרחק מתנאי האקלים הקיצוניים ששררו בארצות מוצאן באותה עת - שיאה של תקופת הקרח האחרונה".

פיסת מידע בפאזל העצום של תולדות האדם

"הממצאים שלנו חשובים במיוחד מכיוון שהם שופכים אור על תקופה עלומה יחסית בתולדות האדם בארץ ישראל," מסכמת ד"ר שריג. "כיום משערים  שהניאנדרטליים נעלמו מהלבנט לפני כ-50 אלף שנה, עם הגעתם של אוכלוסיות אדם מודרני מאפריקה. מציאתם של מאפייני הומו סאפיינס וניאנדרטליים בשיניים מלפני 38 אלף שנה במערת מנות, תומכת בהשערה שהאוכלוסייה שהיגרה לכאן ככל הנראה מאירופה הייתה מעורבת, וייתכן שהביאה עמה את תרבותה באותה עת. בדרך זו מספק המחקר שלנו עוד נקודת זמן ברצף האבולוציוני והתרבותי, עוד פיסת מידע בפאזל העצום שנקרא תולדות האדם".

חוקרים מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר ובמרכז הרפואי שיבא, בהובלת פרופ' תמי גיגר, פרופ' גל מרקל וד"ר מיכל הראל, מצאו תשובה לשאלה שמעסיקה מאוד את האונקולוגים: מדוע טיפולי אימונותרפיה משפיעים רק על חלק מהחולים בסרטן המלנומה גרורתית? נכון להיום, רק כשליש מהחולים המטופלים באימונותרפיה מגיבים לטיפול.

"טיפולים האימונותרפיה הוכחו כיעילים ביותר עבור חלק מהחולים, וחוללו מהפכה תפישתית באונקולוגיה. עם זאת, במקרים רבים הטיפולים הקיימים נכשלים, והמטרה שלנו הייתה להבין כיצד ניתן לנבא מי יגיב להם ומי לא, ואולי לשנות משהו על מנת להגדיל את שיעור התגובה", מסביר פרופ' מרקל, אונקולוג בכיר והמנהל המדעי של מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה במרכז הרפואי שיבא, המרכז את הטיפול במרבית חולי המלנומה בישראל.

"היה ברור לנו שהשוואה בין דגימות מגרורות מלנומה שהוסרו בשלב טרום תחילת הטיפול, לבין כאלה מקבוצות חולים בהן הטיפול הצליח או נכשל, תהווה את המפתח לגילוי. החוכמה היא איזו השוואה לבצע", הוא מוסיף. במהלך המחקר בדקו החוקרים דגימות מלנומה מ-116 חולים, אשר הגיבו או לא הגיבו לאימונותרפיה. החוקרים נעזרו בשיטה חדשנית למיפוי חלבונים הקרויה פרוטאומיקה, וגילו שההבדל בין הקבוצות טמון בתהליכי הפקת האנרגיה של התאים הסרטניים.

"במעבדה לפרוטאומיקה אנו משתמשים במכשיר המכונה מס-ספקטרומטר, וממפים באמצעותו אלפי חלבונים," מסבירה פרופ' תמר גיגר, ראשת המעבדה לפרוטאומיקה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת תל אביב. "לאחר מכן, אנו מבצעים אנליזה חישובית של הממצאים. בדרך זו ניתן לגלות בדיוק אילו חלבונים ואיזו כמות של חלבון מכל סוג מצויים בדגימה מסוימת".

בקרב קבוצת החולים שהגיבה לאימונותרפיה, התגלתה כמות גדולה יותר של חלבונים האחראיים על הפקת אנרגיה מחומצות שומן. "מצאנו שמסלול זה משפר את תהליך הזיהוי של תאי המלנומה על ידי מערכת החיסון, שכתוצאה מכך חושפת ותוקפת אותם בצורה יעילה", מסבירה פרופ' גיגר.

^{פרופ' גיגר - זיהתה את הקשר בין כמות החלבונים לזיהוי תאי מלנומה ע"י מערכת החיסון.}

הסוד הוא בחלבונים

כדי לבדוק את ההשערה שלהם, השתמשו החוקרים בטכניקות של הנדסה גנטית, והשתיקו את פעילותם של החלבונים הקשורים בהפקת אנרגיה מחומצות שומן, בתרביות של תאי מלנומה. בעקבות זאת, נמצאה ירידה בהרג תאי מלנומה על ידי מערכת החיסון.

אותם ממצאים התגלו גם בבדיקה על עכברי מודל. "מצאנו שהשתקה של המנגנון מאפשרת לתאי הסרטן להסתתר מפני תאי T של מערכת החיסון, שאמורים לזהות אותם ולהשמידם, וכתוצאה מכך התפתח הסרטן בעכברים אלה בקצב מהיר יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת", מסבירה פרופ' גיגר ומוסיפה: "במחקר זיהינו הבדל מנגנוני משמעותי בביולוגיה של תאי מלנומה בין חולים שחיים שנים בזכות טיפולי אימונותרפיה, לבין חולים שאינם מושפעים כלל מהטיפול".

"ממצאים אלו עשויים להיות נכונים גם במגוון מחלות ממאירות נוספות", מסכם פרופ' מרקל. "במחקרי המשך שנקיים, נבחן כיצד להיעזר בממצאים כדי לשפר את התגובה לאימונותרפיה ולהרחיב את מעגל החולים שיוכלו להפיק תועלת מהטיפולים. כמו כן, נפעל לפיתוח שיטה שתאפשר לצפות מראש במי מהחולים הטיפול יצליח או ייכשל".

^{יעלה את אחוזי ההצלחה בכמות מטופלים גדולה יותר. פרופ' מרקל במעבדה (צילום באדיבות המרכז הרפואי שיבא)}

ד"ר אופיר לוי מבית הספר לזואולוגיה חוקר כיצד שינויי אקלים משפיעים על בעלי חיים. הנחקר העיקרי שלו הוא חרדון סיני, שנפוץ באזורים סלעיים בנגב, בערבה ובבקעת ים המלח, ונחשב למטפס מעולה. ביחד עם הצוות שלו הוא יוצא לשטח דווקא בימים חמים במיוחד כדי לעקוב אחר הלטאה החמקמקה, שפעילה בעיקר בשעות האור. מעבר לכובע רחב שוליים והרבה סבלנות, הם מפתחים דרכים יצירתיות ונעזרים גם בטכנולוגיות מתקדמות לאיסוף מידע. אחת מהן היא צילומי טמפרטורות הנעשות על ידי רחפן, שמתעד את השטח בדרך המסורתית וגם בצילום משולב.

מה עושה החרדון כשחם לו?

"החלטנו להתחיל לחקור באזורים מדבריים, שם התנאים קיצוניים מלכתחילה, כדי להבין איך בעלי חיים מותאמים לסביבות חמות כל כך, ואיפה תהיה הפגיעה הקשה ביותר אם הטמפרטורות יעלו עוד. לכן בחרנו לחקור את אוכלוסיית חרדון סיני באזור עין גדי", מסביר ד"ר לוי. "המטרה שלנו היא למשדר פרטים כדי לעקוב אחר התטולה שלהם ושרידות הצאצאים. למשל, אם לחרדון חם מדי והוא לא יוצא לצוד מספיק, יתכן שהוא לא יצליח לאגור די שומן בשביל לשרוד את עונת החורף הקרה, שהיא תקופת המנוחה שלו, או אם נגלה שבגלל עליית הטמפרטורות כמות החרקים באזור המחיה של החרדונים קטנה – נדע שהם יאכלו פחות או שיצטרכו למצוא מקורות מזון אחרים".

מכיוון שהחרדון הוא חשדן מטבעו ולא מתפתה למלכודות, הדרך היחידה לתפוס אותו היא בידיים חשופות, בזמן שהוא לא מתחבא בנקיקים או בחגווי סלע. כדי להתחקות אחר סדר יומו נעזרים ד"ר לוי וצוותו ברחפן שמפיק צילומי טמפרטורה ובסימולציות מחשב, הניזונות מהדאטה שנאסף בשטח. הם ממפים תנאים אקלימיים באזורים נבחרים בשעות שונות של היום לאורך זמן ובמשך עונות שונות. כך הם יכולים ליצור תמונה רוחבית מתמשכת של האזור, ולבודד את השפעת שינויי האקלים על התנהגות בעלי החיים אותם הם חוקרים. את הנתונים הם מכניסים למודל שפיתחו וכך הם מקווים לצפות מראש את התנהגות החרדון ובעלי חיים נוספים.

^{עושה מה שהוא יודע לעשות. חרדון סיני מתחרדן על סלע}

אחד הדברים שהם גילו בזכות השימוש ברחפן הוא שלמרבה ההפתעה, את השעות הלוהטות מעדיף החרדון להעביר דווקא על סלעים חשופים. "בעזרת צילומי הטמפרטורה גילינו שהסלעים פחות חמים מהקרקע, ולכן הוא מעדיף לנוח דווקא עליהם", אומר ד"ר לוי. "הבנו שנצטרך להצטייד בהרבה קרם הגנה, במים ובסבלנות". לאחר הלכידה ממשדר הצוות את הפרט ומשחרר אותו בחזרה לסביבתו הטבעית. הנתונים המתקבלים מוזנים גם הם למערכת המידע ההמוחשבת, ותורמים להבנת התנהגותה של אוכלוסיית חרדוני סיני באזור ולסיכויי ההשרדות שלה בעתיד.

לחזות את הצעד הבא של בעלי החיים

המחקר של ד"ר לוי מתקיים באזורים נוספים בארץ ועוסק בבעלי חיים אחרים. בימים אלה הוא ממפה תנאים אקלימיים ותנועת חזירי בר באזור זיכרון יעקב בחיפושם אחר מקומות מרבץ, מים ומזון, וגם מצלם נוכחות חרקים במקומות שונים, שמהווים מקור מזון לבעלי חיים רבים, ולכן נחשבים לחוליה חשובה בשרשרת המזון. נוכחותם או אי נוכחותם יכולה להשפיע על מארג החיים באותו אזור, וד"ר לוי רוצה להבין עד כמה משמעותית השפעת ההתחממות הגלובלית בנושא. "העבודה שלנו חשובה. איסוף הנתונים ומיחשובם לצד האקולוגיה הקלאסית יוכלו להוביל לתובנות חדשות ולחיזוי פעילותם של מינים רבים לצד שינויי האקלים", הוא מסכם.

^{מתחמם... מתחמם... פארק אלונה בקרבת זכרון יעקב בצילום משולב. הנקודה הלבנה למעלה היא הרכב של החוקרים}

"עובדה ידועה היא כי לעטלפים יש חוש מיוחד במינו, המאפשר להם להתמצא בסביבה גם בחשיכה מוחלטת," אומר פרופ' יוסי יובל מביה"ס לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, שהוביל את המחקר. "החוש, המכונה אקולוקציה, פועל בדומה לסונר המותקן בספינות, שתפקידו לסרוק את הסביבה התת-מימית: העטלפים משדרים גלי קול ומעבדים את ההדים המוחזרים מעצמים בסביבה. עובדה זו יצרה בקרב חלק מהציבור תפיסה מוטעית, לפיה עטלפים הם עיוורים. למעשה כל העטלפים רואים, ולעטלפי פירות מהסוג שחקרנו יש ראייה מצוינת, שבלילה היא אף טובה יותר מזו של בני אדם. במחקר ביקשנו לבדוק כיצד הם משלבים בין שני החושים: חוש הראייה והסונר."

המחקר, שנערך על ידי ד"ר סאשה דנילוביץ מביה"ס לזואולוגיה ובשיתוף עם ביה"ס סגול למדעי המוח, העלה כי במצבים מסוימים עטלפי פירות מסתמכים על חוש הראייה שלהם יותר מאשר על הסונר. יותר מכך, הם מסוגלים לתרגם את המידע הנקלט באמצעות חוש הסונר לתמונה ויזואלית. מאמר בנושא התפרסם בכתב העת Science Advances.

^{רואה 6:6. עטלף פירות במושבת העטלפים בגן הזואולוגי (צילום: ינס ריידל)}

מתמרנים בין החושים

המחקר נערך באוכלוסיית עטלפי פירות החיה בגן הזואולוגי של האוניברסיטה. בשלב הראשון לימדו החוקרים את העטלפים להבחין בין קובייה חלקה לקובייה מחוררת בחשיכה מוחלטת, כלומר באמצעות הסונר בלבד. כל עטלף קיבל מנת מזון כאשר נחת על הקובייה 'הנכונה', וכך למד להעדיף אותה.

לאחר מכן הפכו החוקרים את המצב: הקוביות נחשפו לאור, אך הונחו בתוך תיבות פלסטיק שקופות וזהות שלא ניתן להבחין ביניהן באמצעות הסונר, מכיוון שהן מחזירות הדים זהים. העטלפים, שלמעשה ראו עכשיו את הקוביות לראשונה, ידעו לבחור בקובייה הנכונה. "המשמעות היא שהם יודעים לתרגם את המידע שנקלט בסונר לתמונה ויזואלית, לפחות באופן חלקי," מסביר פרופ' יובל.

בהמשך למדו העטלפים לבחור בין גליל למנסרה כאשר שני החושים (סונר וראייה) פעילים. לאחר מכן הם נחשפו שוב באור לשני העצמים, אלא שהפעם היו העצמים נתונים בקופסאות שקופות, המנטרלות את השימוש בסונר. העטלפים ביצעו את המשימה בהצלחה באמצעות חוש הראייה בלבד. לעומת זאת בחשיכה, כשהסונר בלבד עמד לרשותם, הם לא הצליחו להבחין בין העצמים. ממצא זה מעיד על כך שהם למדו לזהות את העצמים באמצעות ראייה ולא באמצעות סונר.

בחלקו השלישי של המחקר התעופפו העטלפים בפרוזדור המתפצל לשתי מנהרות: מנהרה שהקצה שלה פתוח, ומנהרה חסומה בסופה. "כשחסמנו את המנהרה בלוח שחור העטלפים תמיד עפו לעברו, כנראה משום שהלוח השחור נראה להם כפתח של מערה", אומר פרופ' יובל. "רק בקרבת הלוח הם הבחינו, באמצעות הסונר, שהמנהרה למעשה חסומה והסתובבו לאחור. כלומר: חוש הראיה היה הדומיננטי בקבלת ההחלטה לעוף לעבר 'הפתח' המדומה, אך חוש הסונר מנע התנגשות במחסום. המשמעות היא שהעטלפים מסוגלים לתמרן בין שני החושים באופן גמיש."  לעומת זאת כשהפתח נחסם בלוח לבן, העטלפים תמיד בחרו במנהרה הפתוחה.

ללמוד מהעטלפים על עצמנו

"במחקר שלנו הראינו במגוון שיטות כיצד העטלפים משלבים בין שני חושים עיקריים – חוש הראייה והסונר", מסכם פרופ' יובל. "גילינו שבמצבים רבים הם מסתמכים יותר על חוש הראייה ואף ממירים את המידע שנקלט בסונר לתמונה ויזואלית. לעומת זאת במצבים מסוימים, למשל כאשר הם מתקרבים לקיר, הם מסוגלים 'להחליף'  ולהסתמך על הסונר".

"הבנת השילוב בין החושים אצל העטלפים עשויה לתרום גם להבנת השימוש שעושים בני אדם במידע רב-חושי (למשל כשאנחנו שומעים מכונית וגם רואים אותה מתקרבת), ואף לסייע בפתרון שאלות מרכזיות לגבי עיבוד חושי והאופן בו המוח משלב מידע המתקבל מחושים שונים", הוא מסכם.

המחקר פורץ הדרך בוצע על ידי הדוקטורנט נדב נור וד"ר אסף שפירא במעבדתו הבינתחומית של פרופ' דביר, המשויכת לבית הספר לביולוגיה מולקולרית של התא וביוטכנולוגיה בפקולטה למדעי החיים, למחלקה להנדסת חומרים בפקולטה להנדסה ולמרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית באוניברסיטת תל אביב. המאמר התפרסם השבוע בכתב העת Advanced Science.

"מאז הומצאה הטכנולוגיה של הדפסה בתלת-מימד מנסים חוקרים בכל העולם להדפיס באמצעותה, בין היתר, רקמות ואיברים להשתלה," אומר פרופ' דביר. "אנחנו פיתחנו טכנולוגיה חדשה, שנותנת מענה לחלק ניכר מהקשיים שהתעוררו בדרך."

המתכון ללב חדש: קולגן ותערובת של תאים

לצורך המחקר השתמשו החוקרים ברקמת שומן שנלקחה מחולה, והפרידו בין תאי השומן לבין החומר הקולגני החוץ-תאי שתומך בתאים. בתהליך מתקדם של הנדסה גנטית הם הפכו את תאי השומן לתאי גזע, ומתאי הגזע יצרו תאים של שריר לב ותאים שיוצרים כלי דם.

במקביל הם יצרו מהחומר הקולגני מעין 'דיו' להדפסה. הם ערבבו את כל החומרים והזינו את התערובת למדפסת, שהדפיסה לפי הוראות מחשב, על פי הדמיות MRI ו-CT של לב אנושי. הלב שהודפס בדרך זו מורכב מתאים צעירים מאוד, שכבר מתכווצים ומראים תכונות של תאי לב.

הדפסת הלב במעבדה - ככה זה נראה באמת

כיום עובדים החוקרים על גידול הלב בסביבה מיוחדת (ביו-ריאקטור), עד שהתאים יהפכו לתאי לב בוגרים, המתקשרים ביניהם ופועלים ביעילות מירבית. החוקרים מקווים שכבר בשנה הקרובה יושתלו לבבות מודפסים מסוג זה בבעלי חיים, על מנת לבחון את תפקודם.

איזה איבר להדפיס לך?

”השיטה שפיתחנו מאפשרת להדפיס לב בכל גודל רצוי, ומכיוון שהלב המודפס מיוצר מרקמות של החולה עצמו, הגוף לא ידחה אותו," מסכם פרופ' דביר. "יותר מכך, השיטה מאפשרת למעשה להדפיס כל איבר הנדרש להשתלה, ואנחנו מאמינים שהיא פותחת פתח לטכנולוגיות עתידיות, שייתרו לחלוטין את הצורך בתרומות איברים. כשחולה יזדקק להשתלה, תילקח מגופו רקמה, וממנה יודפס איבר מתאים בגודלו ובתכונותיו, שיושתל בגופו."