לראשונה: פוענח המנגנון שמאפשר לסרטן השד לשלוח גרורות למוח

מחקר בינלאומי רחב היקף, בהובלת חוקרים מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ע"ש גריי, חשף מנגנון שמאפשר לסרטן השד לשלוח גרורות למוח - תופעה קטלנית ביותר שעד היום אין לה טיפול יעיל. הממצאים החדשים עשויים לאפשר פיתוח של תרופות חדשות ומעקב ממוקד ואישי לגילוי וטיפול מוקדם לגרורות במוח.  

המחקר פורץ הדרך בוצע בהובלת פרופ' אורי בן-דוד ופרופ' רונית סצ'י-פאינרו, והחוקרות ד"ר קתרין לאו וד"ר סבינה פוצי, ממעבדותיהם בפקולטה למדעי הרפואה והבריאות, בשיתוף פעולה עם עשרות חוקרים מ-14 מעבדות ב-6 מדינות (ישראל, ארה"ב, איטליה, גרמניה, פולין ואוסטרליה). המאמר פורסם בכתב העת Nature Genetics.

מה קובע לאן תישלח גרורה?

"מרבית מקרי המוות של חולי סרטן לא נגרמים על ידי הגידול הראשוני אלא על ידי הגרורות שהוא שולח לאיברים חיוניים", מסבירה פרופ' סצ'י-פאינרו. "מבין אלה, גרורות במוח הן בין הקטלניות ביותר וגם הקשות ביותר לטיפול. אחת השאלות החשובות והבלתי פתורות בחקר הסרטן היא מדוע גידולים מסוימים שולחים גרורות דווקא לאיברים ספציפיים ולא לאחרים. למרות חשיבות התופעה, מעט מאוד ידוע על הגורמים והמנגנונים שמאפשרים אותה. במחקר זה שילבנו כוחות על מנת להעמיק את הבנתנו ולחפש תשובות".

המחקר הנוכחי שילב בין שתי גישות שונות לחקר הסרטן: המעבדה של פרופ' סצ'י-פאינרו, שחוקרת את הקשרים בין תאי סרטן לסביבתם בגוף (מיקרו-סביבה), והמעבדה של פרופ' בן-דוד, שחוקרת שינויים כרומוזומליים אשר מאפיינים תאים סרטניים. במסגרת המחקר המורכב, נעזרו החוקרים במספר רב של שיטות וטכנולוגיות מדעיות: ניתוח נתונים קליניים וגנומיים מחולות סרטן, ניסויים גנטיים, ביוכימיים, מטבוליים ופרמקולוגיים בתאי סרטן בתרבית, וניסויים פונקציונליים בעכברים.

^{פרופ' אורי בן דוד ופרופ' רונית סצ'י פאינרו} 

תחילה גילו החוקרים שינוי כרומוזומלי ספציפי בתאי סרטן השד שמנבא סיכוי גבוה לגרורות במוח. פרופ' בן-דוד מסביר: "מצאנו שכאשר כרומוזום מספר 17 בתא סרטני מאבד עותק מהזרוע הקצרה שלו, גדלים הסיכויים שהתא ישלח גרורות למוח. עוד חשפנו שהסיבה לכך היא אובדנו של גן חשוב שנמצא על גבי הזרוע הזו. הגן הזה הוא p53, שזכה לכינוי 'שומר הגנום', וממלא תפקיד חשוב בבקרה על הגדילה וההתחלקות של תאים. גילינו שהיעדרו של p53 תקין הוא הכרחי ליצירתן ולשגשוגן של גרורות סרטניות במוח. כשהזרקנו למוח של עכברים תאי סרטן עם ובלי  p53 תקין, מצאנו שהתאים שבהם פגענו בפעילות הגן שגשגו הרבה יותר. ביקשנו לברר מהו המנגנון שגורם לכך".

פרופ' סצ'י-פאינרו מוסיפה: "סביבת המוח שונה במהותה מסביבת השד של הגידול הראשוני, והשאלה היא כיצד תא של סרטן השד, המותאם לסביבה זו, יכול להסתגל לסביבת המוח הזרה. על פי הממצאים שלנו, הסתגלות זו קשורה קשר הדוק לפגיעה בגן p53. מצאנו ש- p53 מבקר ייצור של חומצות שומן, תהליך מטבולי אשר חיוני במיוחד בסביבה המוחית. המשמעות היא שתאים בהם p53 חסר או פגוע מייצרים יותר חומצות שומן בהשוואה לתאים תקינים, וכתוצאה מכך מצליחים לגדול ולהתחלק מהר יותר במוח".

האם נמצאה התרופה הפוטנציאלית לגרורות במוח?

בשלב הבא התמקדו החוקרים במרכיבי הסביבה המוחית, ובתקשורת בין תאי המוח לבין תאי הסרטן. הם זיהו תקשורת מוגברת בין תאי סרטן עם p53 פגוע לבין אסטרוציטים - תאי תמך במוח שמפרישים חומרים המסייעים לנוירונים. בהיעדר p53, משתלטים תאי הסרטן על החומרים המופרשים על ידי האסטרוציטים ומשתמשים בהם לצורך ייצור חומצות השומן. החוקרים זיהו אנזים ספציפי בשם SCD1, אנזים מפתח בייצור חומצות שומן, אשר רמות הביטוי והפעילות שלו גבוהות יותר בתאי סרטן בהם p53 פגוע או חסר.

פרופ' בן-דוד: "לאחר שחשפנו את המנגנון ואת השחקנים המרכזיים, ביקשנו להשתמש בממצאים כדי לחפש תרופה פוטנציאלית לגרורות במוח. בחרנו להתמקד באנזים SCD1 ובדקנו את היעילות של מספר תרופות שמעכבות את הפעילות שלו ונמצאות בפיתוח. תרופות אלו נועדו במקורן למחלות אחרות, אך אנחנו מצאנו שעיכוב של SCD1 בתאי גרורות עם p53 פגוע הוא אפקטיבי, ופוגע משמעותית בהתפתחות הגרורות הסרטניות הן בעכברים והן בדגימות מגרורות מוחיות של נשים חולות סרטן שד".

החוקרים מוסיפים שממצאיהם עשויים לסייע לרופאות ולמטופלות גם בהיבט של ניבוי התפתחות המחלה: כבר בשלב מוקדם של סרטן השד ניתן לזהות אם קיימת בתאים מוטציה בגן p53 (או מחיקה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 17), אשר מגדילה משמעותית את הסיכון לגרורות במוח בהמשך. כך, לדוגמה, יוכלו הרופאים להימנע ממתן תרופות ביולוגיות אגרסיביות עם תופעות לוואי קשות למטופלות שאינן בסיכון גבוה לגרורות במוח, ולעומת זאת, להעדיף טיפול אגרסיבי כאשר הסיכון לגרורות במוח מוגבר. בנוסף, יוכל הרופא המטפל לבצע מעקב אשר מותאם לרמת הסיכון של החולה, כמו בדיקות תקופתיות של MRI ראש למטופלת בסיכון מוגבר לגרורות במוח. מעקב אינטנסיבי מסוג זה יאפשר גילוי וטיפול מוקדמים שיגדילו משמעותית את סיכויי ההחלמה.  

^{ד"ר סבינה פוצי וד"ר קתרין לאו}

"במחקר זה שילבנו כוחות במאמץ בינלאומי נרחב כדי לתת מענה לשאלה חשובה ביותר: מהו המנגנון שמאפשר לסרטן השד לשלוח גרורות למוח? מצאנו מספר מאפיינים של תאי הסרטן שקשורים בקשר סיבתי לתופעה הקטלנית, והממצאים אפשרו לנו להציע מטרות חדשות לפיתוח תרופות לגרורות במוח, תופעה שעד היום לא נמצא לה כל טיפול אפקטיבי. יתרה מכך, בחנו תרופות אשר פוגעות במנגנון מטבולי ספציפי, מעכבי SCD1, וגילינו שהן יעילות עבור הגרורות במוח. בנוסף, הממצאים שלנו צפויים להגביר את יכולתם של האונקולוגים לנבא אילו מטופלות מצויות בסיכון מוגבר, ולהיערך בהתאם. אמנם הדרך עוד ארוכה, אבל הפוטנציאל אדיר",  מסכמים החוקרים.

הפרויקט נתמך על-ידי מענקי מחקר תחרותיים מטעם הקרן הלאומית למדע (ISF), הקרן לחקר הסרטן בישראל (ICRF) וקרן הבנק הספרדי Fundacion “La Caixa”. כמו כן, הוא מהווה חלק ממחקר רחב המתבצע במעבדתה של פרופ' סצ'י-פאינרו, בתמיכת Advanced grant  של ה-European Research Council (ERC), ERC Proof of Concept (PoC) , וקרן קאהן, וכן חלק ממחקר רחב המתבצע במעבדתו של פרופ' בן-דוד, בתמיכת Starting grant  של ה-European Research Council (ERC).