טיפול גנטי מבוסס RNA עשוי לסמן פריצת דרך בטיפול ב-ALS

חוקרים באוניברסיטת תל אביב הובילו מחקר בינלאומי רחב היקף שפותח כיוון חדש לטיפול במחלה הניוונית הקטלנית ALS, שפוגעת בתאי העצב המוטוריים וגורמת לשיתוק הדרגתי של כל השרירים בגוף, ונחשבת עד היום לחשוכת מרפא. החוקרים חשפו מנגנון מולקולרי חדש המהווה גורם מרכזי במחלה, והצליחו לנטרל אותו באמצעות טיפול גנטי. לדברי החוקרים, הממצאים המבטיחים עשויים לתת תקווה למיליוני חולים בכל העולם.

מה פוגע בתחנת הכוח של תאי העצב?

המחקר בוצע במעבדתו של פרופ' ערן פרלסון מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ע"ש גריי ומבית הספר סגול למדעי המוח, בהובלת ד"ר אריאל יונסקו וליאור אנקול, בשיתוף פעולה עם ד׳׳ר אמיר דורי, נוירולוג בכיר ומנהל יחידת מחלות עצב-שריר במרכז הרפואי שיבא. כמו כן השתתפו חוקרים ממכון ויצמן למדע, מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב, וממוסדות מחקר בצרפת, בתורכיה ובאיטליה. המאמר פורסם ב-Nature Neuroscience, מכתבי העת היוקרתיים ביותר בתחום מדעי המוח.

"המעבדה שלנו חוקרת את מחלת ה-ALS, מחלה ניוונית קטלנית וחשוכת מרפא. ALS פוגעת בתאי העצב המוטוריים וגורמת לשיתוק הדרגתי של כל השרירים בגוף. מרבית החולים מתים בתוך 5-3 שנים מהאבחון, כתוצאה משיתוק שרירי הסרעפת וקריסת מערכת הנשימה. ידוע לנו שב-ALS נפגעות נקודות המפגש בין תאי השריר לבין שלוחות העצב, שבהן עוברים האותות החשמליים מהמוח לשרירים. עם זאת, המנגנונים המולקולריים שגורמים לפגיעה לא פוענחו עד כה, ולכן גם לא פותח טיפול יעיל. במחקר זה ביקשנו לרדת לשורש העניין, ולייצר ידע חדש שיאפשר פיתוח תרופות ל-ALS", מסביר פרופ' פרלסון.

המחקר הנוכחי התבסס על מאפיין של ALS שהתגלה בעבר במעבדה של פרופ' פרלסון: בקצה העצב, בנקודת המפגש שלו עם השריר, נוצרים צברים (אגרגטים) רעילים של חלבון בשם TDP-43. במצב תקין חלבון זה מווסת את תהליך ייצור החלבונים בקצה העצב. כעת ביקשו החוקרים לגלות כיצד נוצרים אותם צברים, ונעזרו לשם כך בעכברי מודל, ברקמות של חולי ALS, ובתרביות של תאי גזע אנושיים. החוקרים מצאו כי תאי השריר מייצרים מולקולות RNA קטנות המכונות microRNA-126 ומשגרים אותן דרך הסינפסות באמצעות בועיות (ווזיקולות) לעבר קצה תא העצב. תפקידן של מולקולות אלה הוא למנוע את ביטויו של החלבון 43- TDP בנקודת המפגש בין העצב לתא השריר כל עוד אין בו צורך.

ד"ר יונסקו: "גילינו שבמצב של ALS השריר מייצר כמות קטנה יותר של microRNA-126, דבר הגורם לעודף ב-43-TDP. עודפי החלבון הופכים לצברים רעילים ותוקפים מולקולות החיוניות לפעילות המיטוכודריה, שהיא 'תחנת הכוח' של העצב. הפגיעה במיטוכונדריה מובילה למחסור אנרגטי וכך הורסת בהדרגה את תאי העצב המוטוריים ומותירה את שרירי החולים משותקים".

^{צוות המחקר (מימין לשמאל): ד"ר אריאל יונסקו וד"ר ליאור אנקול}

microRNA-126: מנגנון שמציל תאי עצב ב-ALS

המחקר העלה כי כאשר מפחיתים את כמות ה-microRNA-126, מתרחש תהליך דומה ל-ALS ותאי העצב נהרסים. לעומת זאת, העלאת כמותו ברקמות שנלקחו מחולי ALS ובעכברי מודל גרמה לירידה ברמת החלבון 43-TDP, ותאי העצב לא התנוונו ואף התחדשו. החוקרים הסיקו כי הוספת microRNA-126 מצילה את תאי העצב שנפגעים במחלת ה- ALS ומונעת את ניוון צומת העצב-שריר, ועשויה לשמש בסיס לפיתוח תרופות יעילות למחלה חשוכת המרפא.

"במחקר זה זיהינו לראשונה מנגנון מולקולרי קריטי של מחלת ה-ALS בשלביה הראשונים: ירידה בכמות ה-microRNA-126, שמגיעה מהשריר לעצב, וכתוצאה מכך יצירת צברים רעילים של החלבון TDP-43 שהורגים את תאי העצב. הממצאים שלנו עשויים לשמש בסיס לפיתוח טיפול גנטי יעיל שעיקרו הוספת microRNA-126, שיוכל לתת תקווה למיליוני חולים ולמשפחותיהם בכל העולם", מסכם פרופ' פרלסון.