חדשות

"הסכנה במלנומה אינה בגידול הראשוני שמופיע על העור, אלא בגרורות שהסרטן שולח לאיברים חיוניים – כמו המוח, הריאות, הכבד והעצמות,"  מסבירה מובילת המחקר, ד"ר כרמית לוי מהמחלקה לגנטיקה של האדם וביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. "במחקר שלנו גילינו כיצד הסרטן מתפשט לאיברים רחוקים, ואף מצאנו דרכים לעצור את התהליך לפני השלב הגרורתי."

שינויים במבנה הדרמיס

החוקרים בחנו דוגמאות פתולוגיות שנלקחו מחולי מלנומה, והעלו ממצאים חדשים ומפתיעים. "הסתכלנו על דוגמאות של מלנומה ראשונית, לפני השלב הפולשני," אומרת ד"ר לוי. " להפתעתנו מצאנו שינויים שלא דווחו מעולם במבנה של השכבה התחתונה של העור, שנקראת דרמיס. משימתנו הבאה הייתה לברר מהם בדיוק השינויים הללו, וכיצד הם קשורים למלנומה." וכך, במחקר ארוך ומורכב, עלה בידי החוקרים לחשוף וגם לחסום מנגנון מרכזי ביצירת גרורות המלנומה.

לדבריה, ידוע שהמלנומה נוצרת בתחילתה בשכבה העליונה של העור, שנקראת אפידרמיס. בשלב ראשוני זה אין ביכולתו של הגידול לשלוח גרורות, כי באפידרמיס אין כלי דם – אותו 'כביש מהיר' שמוביל את תאי הסרטן אל איברים אחרים בגוף. כדי לשלוח גרורות, זקוק הגידול לקשר עם כלי הדם המצויים בשפע בדרמיס. אך כיצד נוצר הקשר? "גילינו שעוד לפני שהסרטן עצמו חודר לדרמיס, הוא שולח בועיות זעירות המכילות חומר גנטי מסוג מיקרו RNA, והן שיוצרות את השינוי במבנה הדרמיס - כהכנה לקליטת התאים הסרטניים ולשינוע הגרורות. הבנו שאם נצליח לחסום את הבועיות, נעצור את המחלה כולה." מסבירה ד"ר לוי.

להפוך את המלנומה למחלה בלתי מאיימת

ואכן, החוקרים לא הסתפקו בגילוי המנגנון, אלא בחנו וזיהו חומרים כימיים ספציפיים שיכולים להתערב ולעצור את התהליך בשלביו הראשוניים. חומר אחד (SB202190) מעכב את שליחת הבועיות מהגידול שבאפידרמיס אל שכבת הדרמיס; ואילו חומר אחר (U0126) מונע את היווצרות השינויים בדרמיס גם לאחר הגעת הבועיות. שני החומרים, שנוסו בהצלחה במחקר, יכולים לשמש כבסיס לפיתוח תרופות עתידיות למניעת מלנומה. בנוסף, השינויים שזוהו בדרמיס, וכן הבועיות עצמן, עשויים לשמש כסמנים מובהקים לאבחון מוקדם של הסרטן הקטלני.

"המחקר שלנו מהווה צעד חשוב בדרך להתמודדות עם סרטן העור האגרסיבי ביותר," מסכמת ד"ר לוי. "אנחנו מקווים שהממצאים שלנו יסייעו בעתיד להפוך את המלנומה למחלה בלתי מאיימת, שניתן להחלים ממנה בקלות יחסית."

הקבוצה מאוניברסיטת תל אביב פעלה בשיתוף פעולה הדוק עם פרופ' יורג הוהיזל ולורין סנדר מהמרכז לחקר הסרטן DKFZ בהיידלברג שבגרמניה, עם ד"ר שושי גרינברגר מהמרכז הרפואי שיבא ועם ד"ר רונן ברנר מהמרכז הרפואי וולפסון. המחקר נוהל במעבדה על ידי ד"ר שני דרור מקבוצת המחקר של ד"ר לוי. 

"הגוף מגיב לטראומת הכוויה באמצעות התרבות מהירה מאוד של תאים פיברובלסטיים שמייצרים קולגן, במטרה לכסות את האזור הפגוע," מסביר ד"ר אלכס גולברג מבית הספר ללימודי הסביבה ע"ש פורטר באוניברסיטת תל אביב, ממובילי המחקר. "אך תהליך ההחלמה הטבעי מביא למצב של 'ריפוי-יתר' – יצירת רקמות גדולות ועבות מדי, שהן למעשה הצלקת. אנחנו פיתחנו שיטה חדשה שאינה פולשנית, שתאפשר שליטה בתהליך ההצטלקות, ועשויה להפחית  במידה ניכרת את היווצרות הצלקות."

השיטה החדשה, המכונה pIRE (אלקטרופורציה בלתי הפיכה חלקית), מתבססת על חשיפת העור הפגוע לשדות חשמליים בעלי פולסים קצרים מאוד במתח גבוה. "ההצטלקות בעקבות כוויה היא תהליך מורכב ביותר, הכרוך בתהליכים דלקתיים ובהיבטים של חילוף חומרים, והשיטה שלנו מתערבת בתהליך הזה," אומר ד"ר גולברג. "אנחנו סבורים שהפולסים החשמליים המשוגרים לעור המצטלק פוגעים באופן בלתי הפיך בחלק מהתאים המייצרים קולגן, ובכך מפחיתים את ייצור הקולגן שיוצר את הצלקת. עם זאת, חשוב מאוד למצוא את המינון הנכון והמדויק, שמביא לתוצאה אופטימלית. חשיפת יתר עלולה ליצור בעור פצע חדש שאינו מחלים; חשיפה נמוכה מדי מאפשרת את המשך התהליך הטבעי של ריפוי-יתר."

במסגרת המחקר נוסתה הטכניקה על מודל לכוויות של חולדות מעבדה. כוויותיהן של החולדות טופלו חמש פעמים במהלך חצי שנה, והתוצאות הושוו לאלה של קבוצת הבקרה – כוויות דומות שלא טופלו כלל, והצטלקו באופן טבעי. ההערכה בוצעה באמצעות שיטת דימות חדשנית, שפותחה בבית החולים מסצ'וסטס ג'נרל בארה"ב. התוצאה הייתה מעודדת ביותר: הטיפול הביא להפחתה של קרוב ל-60% בהיקף הצלקות. כעת, בעקבות הצלחת המחקר במעבדה, מתכננים החוקרים את השלב הבא: בניית מכשיר מתאים וביצוע ניסוי קליני, כדי להביא את הגישה החדשנית לבני אדם המחלימים מכוויות.

גישה חדשנית לטיפולי עור

"לשיטת החשיפה לשדות חשמליים יש פוטנציאל גדול במניעת צלקות, וגם בטיפולים בבעיות אחרות בעור," מסכם ד"ר גולברג. "מדובר בגישה חדשנית, יעילה ולא פולשנית, שפותחה במקורה לטיפול במגוון מחלות עור ניווניות. במחקרים קודמים הראינו שהיא אפקטיבית גם לחיטוי פצעים מזוהמים לאחר כוויות, וכן בהליכים בעלי אופי קוסמטי, כמו טיפול בפגמים שונים, חידוש והצערת העור."

המחקר בוצע בתמיכתה של קרן שריינרס, המממנת פעילות מחקרית על כוויות בילדים.

תוצאות המחקר, שנערך על ידי ד"ר איתי מירוז, ד"ר איילת סלמן-מינקוב וד"ר ניב סבט מהמעבדה לאבולוציה וביואינפורמטיקה של צמחים בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס. וייז באוניברסיטת תל אביב, התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature Plants, ומציעות תקווה חדשה לחקלאות המודרנית, ומכאן לתפריט האנושות.

מאז ראשית המהפכה החקלאית, ובמשך 13,000 השנה האחרונות, ניסה האדם לתרבת ולטפח מגוון עצום של צמחים לצרכיו, אולם רק מעטים מהצמחים הללו בויתו בהצלחה לחקלאות. במאות השנים האחרונות, חרף כל הישגיו המדעיים והטכנולוגיים, האדם לא הצליח לביית אף מין חדש.

המפתח לביות מוצלח: הורשת מספר עותקים של המידע הגנטי

מחקר חדש באוניברסיטת תל אביב מסביר כי הצלחה חלקית זו של האדם קשורה בהכפלות גנום שמתרחשות בתאי הצמח: צמחים שבויתו בהצלחה – כגון חיטה, תפוח אדמה, קפה וסוכר – נוטים להיות "צמחים פוליפלואידים", כלומר כאלה שמורישים לצאצאיהם יותר מסט אחד של כרומוזומים. רוב היונקים, ובכללם בני האדם, הם "דיפלואידים", כלומר הם נושאים שני עותקים מכל כרומוזום. הגנום של בני האדם, למשל, מורכב מ-23 זוגות של כרומוזומים. המידע הגנטי נמצא בכל תא בגוף האדם מלבד בתאי המין, המכילים סט כרומוזומלי יחיד. אלא שצמחים רבים הם פוליפלואידים, כלומר נושאים מספר עותקים רב של הגנום כולו.

"בצמחים פוליפלואידים אנחנו מוצאים רביעיות של כרומוזומים, שישיות ואפילו שמיניות", מסביר ד"ר מירוז. "כבר מאה שנה שחוקרים מנסים להבין את המשמעות האבולוציונית של התופעה הזאת, ולמרות השערות רבות ומחקר רב שנעשה, שאלת הפוליפלואידיות נותרה שאלה פתוחה מבחינה מדעית. לא ברור לנו מהם היתרונות האבולוציוניים של הורשת עותקים נוספים של המידע הגנטי, כך שלא ברור לנו מדוע הצמחים משקיעים את האנרגיה הדרושה לשכפול הגנומי במסגרת המאבק ההישרדותי".

ד"ר מירוז וצוותו כבר הוכיחו בעבר שצמחים פוליפלואידים משכפלים את המידע הגנטי שלהם כתגובה למצבי עקה, כלומר ללחץ סביבתי. "כשהצמח נמצא בסכנה הוא 'מהמר' ומשכפל את הכרומוזומים שלו", אומר ד"ר מירוז. "הכרומוזומים הנוספים מאפשרים מגוון רחב יותר של הורשה גנטית, שכן כל עותק מהגן יכול להתמיין לתת-פונקציה אחרת. זהו ניסיון נואש של הצמח, שברוב המקרים לא מצליח, להתאים את צאצאיו לסביבה".

במחקרם החדש הוכיחו החוקרים שלפחות במקרה אחד, ההימור הזה של הצמחים משתלם: בביות אנושי. במעבדה החישובית של ד"ר מירוז בנו מסד נתונים של אינספור קבוצות של צמחים והנתונים הגנומיים שלהם. בהמשך פיתחו החוקרים אלגוריתם חישובי שיודע לזהות אילו צמחים עברו שכפול גנטי במהלך האבולוציה, כלומר הפכו לפוליפלואידים, ב-20 מיליון השנים האחרונות.

"כאשר הצלבנו את כל הנתונים האלה עם רשימת הצמחים שהאדם ביית, מצאנו קשר מתאמי מובהק", אומר ד"ר מירוז. "ראינו ש-30% מהמינים שבויתו בהצלחה על ידי האדם עברו הכפלה גנומית, שכיחות גבוהה משמעותית בהשוואה לצמחים מן הבר. זה נכון עבור צמחים כמו חיטה, תפוח אדמה, בטטה, קפה, סוכר, בוטנים, תותים, כותנה, טבק. הרשימה ארוכה".

האם ההכפלה הגנומית תסייע לביות מינים חדשים?

לדעת החוקרים, ממצאים אלה שופכים אור חדש על המהפכה החקלאית. "בניגוד לברירה הטבעית, הברירה האנושית-מלאכותית דווקא מיטיבה עם צמחים פוליפלואידים. ריבוי הכרומוזומים איפשר לאדם לשחק עם התכונות של הצמח ולהפיק מהן את המיטב לצרכיו. כמובן, אין פירושו שאבותינו ידעו להבחין בין צמחים שעברו הכפלה גנומית לבין אלו שלא. האדם ניסה לביית צמחים באקראי, והניסויים הללו צלחו לעיתים קרובות יותר עם הצמחים הפוליפלואידים, לרווחת האדם, ולרוב בניגוד לסלקציה הטבעית של הצמח. ואולי אנחנו טועים: אולי דווקא ניסיונות הביות של האדם הם שהפעילו את הלחץ הסביבתי על הצמחים, מה שהוביל להכפלת הגנום ואיפשר לאדם לשחק בהם בהצלחה יתרה. אנחנו עדיין לא יודעים מה כאן הסיבה ומה המסובב".

בנוסף למסקנות ההיסטוריות, למחקר החדש של ד"ר מירוז וצוותו ישנן השלכות גם על עתיד הביות, ואולי על עתיד הדיאטה של האנושות. "במאות השנים האחרונות לא הצלחנו לביית אף מין חדש. המחקר שלנו מרמז שניתן להוסיף כלי עבודה חדש לביות המודרני: הכפלה גנומית. היום אנחנו יודעים להכפיל את הגנום ולגרום לצמחים להפוך לפוליפלואידים באופן מלאכותי, ופירושו של דבר שניתן יהיה לביית צמחים חדשים ולהשביח צמחים מבויתים".